[singlepic id=88 w=320 h=240 float=left]« Mediator, combien de morts ?». La question posée par la pneumologue brestoise, Irène Frachon, dans un livre au titre censuré et publié par les éditions Dialogues, a reçu le mois dernier une réponse qui va bien au-delà de ses prévisions initiales. Elle a surtout généré un tsunami médiatique qui affecte très directement le fonctionnement du secteur sanitaire, ses autorités réglementaires, ses professionnels de santé, son ministère de tutelle et bien sûr son principal initiateur, le laboratoire Servier, fabricant de la spécialité, dont le fondateur et propriétaire recevait la Grand croix de la Légion d’Honneur des mains du chef de l’Etat (photo) en juillet 2009. Elle révèle enfin l’absence de gardes fous dans une chaîne de décisions sanitaires où plus personne n’est responsable et encore moins coupable.Rappels des faits.

Souvenons nous du Vioxx, mis sur le marché en 1999 et qui, selon l’agence américaine de contrôle des médicaments, la FDA, a été responsable de 88 000 à 139 000 crises cardiaques, dont 30 à 40 % ont, probablement, été mortelles. Retiré volontairement du marché mondial par son fabricant, le laboratoire américain Merck, en 2004, il a pu être établi que les dangers du médicament auraient pu être identifiés 4 ans auparavant. L’affaire a, en son temps, fait grand bruit de part et d’autre de l’Atlantique. En réponse aux dommages provoqués par sa spécialité, le groupe Merck a proposé un règlement à l’amiable, en provisionnant près de 5 milliards de dollars, 4,85 milliards précisément, afin d’indemniser les victimes. Sur le seul continent Nord-Américain, pas moins de 6 500 plaintes ont ainsi été déposées, sans compter les poursuites engagées contre le laboratoire au Canada, en Europe, au Brésil, en Israël ou encore en Australie. Des « class actions » ont ainsi été introduites contre le groupe américain, donnant lieu à des versements d’indemnités se chiffrant parfois en millions de dollars pour une seule victime. En France, malgré une proposition de loi présentée au Sénat en décembre 2007 (1), le législateur n’a pas encore tranché sur la possibilité qui pourrait être donnée au consommateur, qui peut être un malade victime des effets néfastes d’un médicament, d’engager des poursuites contre le fabricant en action de groupe. Faute d’une épée de Damoclès suffisamment dissuasive placée sur la tête des entreprises, à l’instar de celle que permettent les « class actions », notre pays découvre ainsi – et découvrira encore à l’avenir – qu’il faut des années, voire des décennies pour savoir qu’une molécule dotée d’une AMM, dûment délivrée par une autorité compétente et prescrite par des médecins, peut se révéler une redoutable tueuse.

Une chaîne de décisions défaillante

Retour sur les épisodes de ce qui est désormais l’affaire Mediator et qui deviendra à n’en pas douter dans les semaines et mois qui viennent une affaire d’Etat. En février 2007, Irène Frachon à l’hôpital de Brest, examine une patiente obèse et qui respire mal. Sur la feuille de soins accrochée au pied du lit de la malade, le Mediator est inscrit au nombre des traitements prescrits. L’Inspection générale des affaires sociales (IGAS), celle-là même qui doit rendre son rapport en ce mois de janvier, est saisie par la pneumologue. Il faudra cependant trois ans pour que le médicament soit retiré du marché. Pourtant, en avril 2006, l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) fait savoir qu’elle s’engage dans une réévaluation du rapport bénéfice/risque de ce médicament. Un mois plus tard, la Haute Autorité de Santé (HAS) se déclare de son côté défavorable au remboursement de ce produit, une annonce publiée sur son site Internet qui maintient l’avis de la Commission de la transparence en date du 17 novembre 1999 qui conclue déjà à un avis défavorable au remboursement de ce produit (2). Un mois avant, en octobre 1999, des experts européens, sollicités par l’Agence européenne du médicament, mettent en cause le Mediator (3). Ni l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssap), ni le laboratoire Servier, ne réagiront. « Fin 1998, l’Agence européenne qui a progressivement retiré les anorexigènes du marché, s’intéresse aux molécules parentes et a confié aux agences françaises et italiennes une enquête sur le Mediator, rapporte le Figaro. Ce sont les pharmacologues italiens qui en ont en charge le volet métabolique. Et leurs conclusions sont sans appel. » Et si les autorités italiennes demandent le retrait du produit en 2004, la France et son ministre de la Santé de l’époque, Philippe Douste Blazy – en place en mars de la même année jusqu’en juin 2005, date à laquelle il cède la place à Xavier Bertrand, actuel ministre de la Santé – n’en feront rien. Il est vrai que l’industriel, membre du G5 et 2^ème laboratoire français, emploi 20 000 personnes dans le monde et pèse environ 3,6 milliards d’euros de chiffre d’affaires. Avec un fortune personnelle estimée par les médias à quelque 3,8 milliards d’euros, le médecin et pharmacien qui tient toutes les rênes d’une entreprise qui est la moins transparente du paysage pharmaceutique hexagonal, a déjà eu à gérer une autre affaire, celle d’un cousin du Mediator, l’Isoméride. Le retrait du premier produit d’Italie et d’Espagne sera sans effet sur la France : le pdg du laboratoire français s’appuie alors sur le faible nombre de signaux de pharmacovigilance d’un produit dont tout le monde sait, dans les rangs de la communauté médicale et en particulier des médecins généralistes, qu’il est l’objet au fil des années d’un véritable détournement de prescriptions.

33 ans de commercialisation

Commercialisé en 1976, il faudra attendre 1998 pour qu’un groupe de médecins conseils de la Sécu alerte le directeur général de l’Agence du médicament de l’époque, Jean-René Brunetière, et par là même leur patron à la Caisse nationale d’assurance-maladie, Hubert Allemand, comme ses homologues des autres caisses. L’alerte n’a été suivie d’aucun effet. Faut-il gérer des risques ou risquer une crise majeure ? A la question ouverte depuis 2004 par l’Europe du médicament et à laquelle on pouvait penser que des réponses efficaces avaient été apportées par l’obligation de plans de gestion des risques, aucune proposition alternative sérieuse n’aura été donné, n’était-ce un laisser faire laisser aller tout à fait condamnable. Pourtant la même agence du médicament, dès 1998, s’inquiète des effets indésirables recensés par le comité technique de pharmacovigilance et propose « compte tenu de la suspicion de détournement d’usage » une enquête officielle, afin de « récupérer les chiffres de vente, afin d’infirmer ou de confirmer un éventuel mésusage, et les données précliniques ». La même année le produit sera retiré de Suisse. 33 ans après son lancement, il est retiré de la commercialisation en France, mais un an après il est toujours en vente dans les pays du Maghreb, qui viennent à leur tour de le retirer de leur marché fin 2010.

Où sont les études épidémiologiques ?

« La confusion entretenue sur les propriétés pharmacologiques a permis au Mediator d’échapper à l’interdiction généralisée de tous les anorexigènes en 1999, indique le Figaro en décembre dernier. Réservé d’abord aux diabétiques en surcharge pondérale ou présentant un taux de triglycérides trop élevé, il a également été largement prescrit aux personnes désirant perdre du poids. » « Largement », précise notre confrère, car de 1976 à 2009, plus de 145 millions de boîtes ont été vendues en France (hors prescriptions hospitalières). Plus de 5 millions de Français en ont pris, dont 2,9 millions pendant plus de 3 mois, et la note pour la Sécu et ses complémentaires s’élèverait à quelque 423 millions d’euros sur 10 ans. La caisse nationale d’assurance-maladie, par la voix de son directeur, Frédéric Van Roekeghem a fait savoir qu’elle fera « valoir ses droits » dans les procédures juridiques à venir , procédures qui viennent de démarrer (voir ci-dessous). Reste désormais à connaître le nombre exact de décès qu’il aura occasionnés (500, 1000, 2000, chaque jour leur nombre augmente au gré des études et des calculs) et quelle analyse sera dressée par l’IGAS en janvier. Mais le grand public voudra surtout comprendre comment une molécule dangereuse, prescrite par des médecins et de surcroît détournée de son AMM initiale, peut vivre si longtemps sur un marché aussi encadré réglementairement que le nôtre sans être rapidement retirée, et au moins stoppée pour son mésusage, qui lui a bel et bien été identifié. Il faudra également s’interroger sur le fait que nos autorités sanitaires n’ont pas diligenté une étude pharmaco-épidémiologique, comme cela avait été le cas pour l’Isoméride, dont on a pu ainsi apprendre que sa consommation sur le long terme multipliait les risques d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) (4). « Il ne fait aucun doute dans mon esprit qu’une étude pharmaco-épidémiologique digne de ce nom, portant sur des patients, aurait dû être lancée dès les premiers signaux d’alerte », précise dans ce registre le Pr. Lucien Abenhaim, ancien directeur général de la Santé (5). Ces études post-AMM ou dites de pharmaco-épidémiologie font partie des plans de gestion des risques (PGR) chers à la directrice du département surveillance des risques à l’Afssaps, Anne Castot. « Une fois les essais cliniques passés, nous devons anticiper les risques de détournement de l’utilisation première d’un produit », déclare cette dernière en mai 2006, confiant par ailleurs ne pas être en mesure de « tout contrôler ». On ne pourra que regretter que l’Agence à laquelle appartient la directrice n’ait pas appliqué son devoir d’anticipation – et un solide PGR – à la molécule qui vient de faire l’objet d’une commission d’enquête, dite « mission d’information » parlementaire. Les conclusions de celle-ci nous diront, on peut l’espérer, où sont les failles d’un système qui permet à un produit pharmaceutique de vivre si longtemps sans préoccuper réellement ceux qui ont en charge la surveillance de son innocuité et de sa sécurité. Avec le Mediator, l’Intérêt de Santé publique (voir si dessous l’avis de la HAS) voulu par nos autorités de santé, dont on nous dit qu’il faut des études épidémiologiques pour en mesurer l’impact, a été mis à mal. Il faudra plus que de bonnes intentions gouvernementales – du type « les patients ayant pris du Médiator seront pris en charge par l’assurance-maladie » ! – et des déclarations d’intention pour redresser l’image des institutions sanitaires directement mises en cause par cette affaire et qui, pour au moins l’une d’entre-elles, seraient bien inspirées de demander à l’Etat de les doter d’une parfaite autonomie financière, pour leur fonctionnement courant comme pour la gestion de leur développement. Notre santé, à l’évidence et selon une formule connue, le vaut bien.

Jean-Jacques Cristofari

(1) Le Président de la République a demandé en 2006 au gouvernement d’élaborer un projet de loi permettant « à des groupes de consommateurs et leurs associations d’intenter des actions collectives contre les pratiques abusives sur certains marchés ». Le 21 octobre 2009, sous la présidence de Monsieur Jean-Jacques Hyest, la Commission des lois du Sénat a décidé de constituer en son sein, un groupe de travail afin d’examiner l’opportunité et les conditions de l’introduction de l’action de groupe en droit français. Au niveau européen, plusieurs Etats membres ont consacré ce mécanisme et la Commission européenne travaille actuellement sur la mise en place d’un cadre juridique harmonisé dans le domaine des pratiques anticoncurrentielles ainsi que dans le domaine de la protection des consommateurs. (source : www.legavox.fr)

(2) HAS, communiqué du 1^er décembre 2010.

(3) le Figaro du 22 décembre 2010.

(4) Lancé en 1985, l’Isoméride s’est vendu en France jusqu’à 400.000 boîtes par mois avant d’être retiré de la vente en 1997 par l’Agence du médicament.

(5) Le Figaro du 22 novembre 2010, interview réalisée par Martine Pérez

[singlepic id=86 w=320 h=240 float=left]NB : Le Médiator ne présentait pas d’intérêt en terme de Santé Publique

Dans un avis émis le 10 mai 2006 par la Commission de la Transparence de la HAS, cette dernière précise à propos du rapport efficacité/effets indésirables du Mediator que la spécialité entre dans le cadre d’un traitement à visée symptomatique et qu' »en l’absence de données cliniques, l’efficacité de cette spécialité n’est pas établie ». Si elle reconnait que tolérance est acceptable elle souligne cependant que « le rapport efficacité / effets indésirables de cette spécialité est mal établi. » Par ailleurs, l’avis note encore que « le mécanisme d’action du benfluorex comme hypolipémiant est indéterminé. Les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour justifier son utilisation.  » Enfin, en termes de santé publique, la commission précise que compte tenu : d’un rapport efficacité/effets indésirables mal établi, de l’absence de place dans la stratégie thérapeutique, cette spécialité ne présente pas d’intérêt en termes de santé publique. »

[singlepic id=90 w=150 h=150 float=left]Servier organise sa défense dans le Loiret

Selon notre confrère de la République du Centre, le Dr Jacques Servier a adressé une lettre aux médecins du Loiret, où la laboratoire emploie 1400 personnes sur ses sites de Gidy, de Fleury-les-Aubrais et Orléans, dans laquelle il explique sa position sur le Mediator, pour lequel « de nombreuses études » auraient « démontré son efficacité ». Il développe, précise la RdC, aux professionnels de santé « à quel point » il partage leur « émotion et celle de (leurs) malades devant le déferlement d’une campagne médiatique sans précédent ». Selon lui, les valvulopathies cardiaques sont « fréquentes dans la population générale » et « leur prévalence augmente avec l’âge et le diabète ». Le nombre des victimes potentielles du Mediator cité par les médias reposerait quant à lui sur des « hypothèses » et des « extrapolations ». La ligne de défense du pdg médecin est clairement affichée. Début janvier, Jacques Servier, présente ses voeux à son personnel, au siège du laboratoire à Neuilly, et fait savoir à ses salariés que le Mediator n’a fait « que trois morts » : «  »500 est un très beau chiffre marketing, mais il ne s’agit que de 3 morts. Les autres avaient déjà des valvulopathies », a assuré le Pdg, selon le quotidien Libération. Des propos qui n’ont pas manqué d’émouvoir le ministre de la Santé, Xavier Bertrand. A suivre.