L’Académie de Médecine lance son offensive anti-génériques

by Jean Jacques Cristofari | 18 février 2012 17 h 55 min

[singlepic id=395 w=320 h=240 float=left]Alors que les syndicats de pharmaciens d’officine négocient une nouvelle convention avec l’assurance maladie par laquelle ils s’accordent à remonter le taux de substitution des spécialités éthiques à plus de 80 %, l’Académie de Médecine vient de publier un rapport décoiffant. La très sérieuse institution émet des doutes sur la qualité de certaines « copies », insiste sur le respect de la demande de « non substitution » du médecin et émet cinq recommandations à l’attention des autorités de santé pour une meilleure gestion des génériques. Dont celle de faire revenir certaines fabrications de principes actifs pharmaceutiques dans l’Hexagone. Le Pr. Dominique Maraninchi, directeur général de l’Afssaps, a par ailleurs livré son approche des génériques aux parlementaires le 15 février dernier.

« Malgré les garanties apportées par les instances officielles, un certain nombre de malades et de professionnels de santé ne font pas totalement confiance aux produits génériques. » La question de la qualité intrinsèque des génériques – discutée régulièrement dans les rangs de certaines spécialités[1] médicales – revient ainsi en force avec la parution d’un rapport (1) qui ne devrait pas manquer de susciter quelques réactions musclées dans les rangs des producteurs de ces copies, dont le GEmMe[2], ou encore dans ceux des syndicats d’officinaux. Car le rapport que publie l’Académie de Médecine, s’il souligne volontiers « le développement modéré » des génériques dans l’ensemble des médicaments présentés au remboursement de l’assurance maladie (22,6 % en 2009), n’en constitue pas moins un véritable plaidoyer à charge contre ce qui, à ses yeux et avant toute chose, « n’est pas la copie conforme de la spécialité princeps », même si les spécialités génériques demeurent « soumises aux mêmes degrés d’exigences et de qualité que ceux des spécialités de référence ». Le générique, qui « n’est pas la copie conforme de la spécialité référente dans sa présentation » peut ainsi par un changement d’excipient « occasionner des réactions allergiques plus ou moins sévères » avance le rapport. Et de noter en la matière, les formes orales des antibiotiques à usage pédiatrique et quelques autres spécialités de moindre efficacité ou à délai d’action plus long. Sans compter que la modification des formes galéniques, des couleurs des emballages peut également entraîner des perturbations du côté des patients : ainsi, « les malades âgés en traitement chronique peuvent être désorientés par les changements d’aspect et de dosage de leurs médicaments habituels », souligne le rapport, sans préciser que ces changements peuvent aussi faire l’objet d’une information particulière de la part du médecin traitant, comme du pharmacien qui délivre. Car en matière de médicament, tout est surtout affaire de pédagogie et les faibles taux d’observance constatés dans les rangs des malades chroniques (50 % en moyenne) démontrent qu’il y a, en la matière, encore beaucoup à faire. Et si, comme le souligne l’auteur, » les obligations de pharmacovigilance s’appliquent à tous les médicaments, princeps comme génériques », les différentes formes pharmaceutiques orales à libération immédiate « sont loin d’être équivalentes et leurs propriétés doivent être précisées au regard de la sécurité et de l’efficacité ».

[singlepic id=400 w=200 h=140 float=left] »C’est le doute qui sauve, la certitude qui tue » ! La maxime du philosophe s’applique à merveille à l’approche académique du générique. Un générique qui, somme toute, à des vertus économiques, même s’il a été « à l’origine de nombreuses controverses portant sur son efficacité et sa tolérance ». Adossé à sa spécialité de référence, qui a donc perdu son brevet et est rendue par là même « généricable », le générique doit sa mise sur le marché à une simple étude de bioéquivalence, menée sur un groupe restreint de quelques volontaires (de 12 à 36), en essai croisé, en vue de comparer la biodisponibilité du principe actif du produit princeps à celle du générique après une prise unique. Car pourquoi refaire des études cliniques complexes si son original en a déjà été l’objet. Mais la copie sera cependant suivie de près, les obligations de pharmacovigilance s’appliquant à tous les médicaments, comme le rappelle à juste titre le rapport de l’Académie.

Préserver la non substitution[singlepic id=399 w=320 h=240 float=right]

Le rapport revient dans ses explications sur un droit qui a accompagné le développement des génériques en France depuis 1999, celui de la substitution d’un princeps par son générique, autorisée au pharmacien par le Code de la Santé publique (art.5125-23), mais « à condition que le prescripteur n’ait pas exclu cette possibilité ». Reste que pour l’heure, la mention « non substituable » (NS) a fait un retour en force sur les ordonnances délivrées aux patients et que ce retour marqué aux princeps – même quand ils disposent d’un générique – est à l’origine d’une bonne part du recul du taux de substitution qui, de 82 % en 2008 est descendu jusqu’à 71,2 % en juin 2011. Le GEMME, organisation faitière des génériqueurs opérant en France souhaite à cet égard « renforcer la réglementation sur l’usage du “Non-Substituable” sur les ordonnances en exigeant que les exceptions pour raisons médicales tenant au patient soient justifiées auprès du médecin conseil ». De leur côté, les syndicats d’officinaux se sont accordés avec l’assurance maladie sur une nouvelle rémunération – un honoraire pharmaceutique – des pharmaciens en fonction d’objectifs de substitution rehaussés, un point de substitution supplémentaire représentant environ 19 millions d’euros d’économies pour les caisses maladie. Une relance de la substitution qui visiblement ne fait pas l’affaire des médecins et de leur Académie, pas plus que la volonté des pharmaciens de s’engager dans de nouvelles missions, telles que les autorise la loi HPST de 2009, ne semble faire celle de l’Ordre des médecins (2).

[singlepic id=397 w=260 h=240 float=left]Des BPF contournées

Dans sa démonstration, l’Académie de Médecine, qui maintient dans son texte une ligne très favorable aux laboratoires de spécialités éthiques ou princeps, insiste également sur le contournement, « par certains fabricants » (mais lesquels ?) des règles de bonnes pratiques dans la fabrication (BPF) des génériques. A l’appui de sa démonstration, l’Académie évoque le fait que l’essentiel des principes actifs (API) qui concourent à la fabrication des médicaments soit désormais produits en Inde et en Chine, qui détiennent 60% du marché européen des principes actifs (3). « Le coût croissant de la recherche pour les produits innovants et la pression sur les coûts de fabrication ont eu pour conséquence des délocalisations d’autant plus nombreuses qu’il s’agissait de génériques », explique ainsi le rapporteur qui ajoute : « La synthèse des matières actives est passée de 3 à 4 étapes à une vingtaine d’étapes avec externalisation des sites de production et intervention de sous-traitants. La qualité des produits devient plus difficile à assurer et impose aux autorités compétentes des efforts importants en termes d’inspection sur place ». Reste que les fabricants chinois et indiens représentent 28 % des acteurs expérimentés du marché mondial des principes actifs, qui pèsera quelque 65 milliards de dollars en 2015, et que sur un marché globalisé, la chaîne de production des matières 1ères étant fragmentée, « les centres de décision et de contrôle sont de plus en plus découplés des nouveaux lieux de production, rendant l’exercice de plus en plus difficile », comme le souligne David Simonnet, président du Groupe Axyntis (4). Autant dire, comme le précise encore le rapport de l’Académie, que « la production délocalisée avec une multiplication de sous traitants rend les contrôles, sur place, très difficiles ». Ce qui vaut tant pour les génériques que pour les produits princeps sous-traités ou fabriqués sur les marchés émergents. Pour l’heure, la France fabrique encore (mais jusqu’à quand) environ 50 % des génériques vendus sur son territoire.

Faire face aux ruptures d’approvisionnement

[singlepic id=398 w=320 h=240 float=left]En conclusion à son rapport, l’Académie de médecine énonce 5 recommandations. Elle suggère en premier lieu de « promouvoir par une pédagogie appropriée la prescription et la délivrance des médicaments génériques », estimant d’une part « souhaitable de disposer pour les médicaments princeps du DCI à côté du nom de spécialité », et de l’autre de faire respecter « obligatoirement par le pharmacien » la demande de non substitution médicalement justifiée. Elle demande en 2ème lieu que les pouvoirs publics assurent un contrôle régulier des produits finis importés, tâche qui incombe à l’Afssaps, devenue l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM), avec un contrôle étendu aux produits princeps dont la matière première est  importée. C’est à dire à une bonne part des produits mis sur le marché français. En 3ème point, l’Académie souhaite que les présentations des génériques et des princeps se rapprochent et que les génériques à marge thérapeutique étroite soient « utilisés avec prudence. ». Elle demande ensuite que les règles de la pharmacovigilance et de la pharmacoépidémiologie s’appliquent aux génériques comme aux produits référents. Une mesure de bon sens qui imposera cependant aux génériqueurs une nouvelle charge : celle faire vérifier comment leurs produits se comportent dans la « vraie vie », à l’instar des études qui s’imposent aux produits princeps. Enfin, mesure forte s’il en est, l’Académie de médecine demande à ce que soient définis « les principes actifs indispensables que la France doit avoir à sa disposition » et qu’elle doit donc fabriquer sur son territoire « pour faire face à toute rupture d’approvisionnement en accord avec les recommandations de l’Académie nationale de Pharmacie. » Les big pharma opérant et fabricant en France, qui ont de longue date abandonné l’essentiel de ces fabrications pour aller les acheter en Asie, entendront-elles le message ? Rien n’est moins sûr dans une mondialisation qui a, au fil des années, imposé de nouvelles règles du jeu. Mais il appartiendra aussi aux politiques de dire quelles doivent être les priorités.

Jean-Jacques Cristofari

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(1) « Place des génériques dans la prescription », par Charles Joël Menkes (au nom de la commission II)

(2) « Les pharmaciens sont en revendication de consulter. Ils veulent passer du conseil à la consultation derrière leur tiroir caisse. Ce n’est pas admissible ! », déclare en janvier dernier Michel Legmann, président de l’Ordre national des médecins lors de ses voeux à la presse. Des propos aussitôt condamnés par Isabelle Adenot, président de l’Ordre des pharmaciens et que Gilles Bonnefond, président de l’USPO juge pour le moins « diffamants »

(3) Le marché des principes actifs s’est retourné en 30 ans : « 80% des substances actives utilisées en Europe sont fabriquées hors de l’Espace économique européen », rappelle Laurence Weber, Directeur achat chez Ethypharm, lors des rencontres annuelles des décideurs de l’industrie pharmaceutique à Dreux (Polepharma)

(4) D’après son intervention : « Comprendre et identifier les coûts complets associés au Sourcing des Principes actifs (API) dans les pays émergents : Chine et Inde », Polepharma, 22 septembre 2011.

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Génériques : ne pas brûler les étapes

Dominique Maraninchi, directeur général de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS), a été auditionné par la Commission des affaires sociales[3] le 15 février. Voici ce qu’il dit sur les génériques vendus en France :

« J’en viens aux génériques. L’une de leurs raisons d’être est qu’ils sont moins chers que les princeps. Les génériqueurs déposent parfois leurs demandes d’autorisation de mise sur le marché des mois avant l’expiration du brevet du produit princeps et souhaiteraient que nous examinions leur dossier, voire contrôlions leur publicité, avant même qu’ils n’aient débuté leur production. Il faut être raisonnable et ne pas brûler les étapes. Pour le reste, nous veillons à l’équité dans la délivrance de ces autorisations, de façon à éviter toute distorsion de concurrence entre marques. »

Perte de confiance dans les génériques

« Le véritable problème avec les génériques est la perte de confiance dont ils font aujourd’hui l’objet. Le seul moyen d’endiguer le phénomène est de garantir que leur sécurité est identique à celle des princeps. Elle est même supérieure dans certains cas, un nouveau produit étant souvent mieux étudié et fabriqué dans de meilleures conditions. Lorsqu’il existe des doutes, il faut s’attacher à les lever. Nous nous y efforçons à l’échelle européenne. Certains génériques injectables, qu’on n’évalue pas au motif qu’il n’y a pas d’autre différence avec le princeps que la forme d’administration, alors qu’ils sont fabriqués avec des techniques de fermentation de levures les rapprochant de produits de biotechnologies, sont davantage des produits biosimilaires que des génériques stricto sensu. Nous essayons de faire évoluer la réglementation européenne à ce niveau, notamment pour les antibiotiques, médicaments particulièrement précieux. »

« Pour le reste, il est vrai qu’il peut être déroutant pour les médecins, les pharmaciens et les patients, là où n’existait auparavant qu’un ou deux produits, d’en avoir du jour au lendemain à disposition des dizaines, d’autant que chaque fabricant tente parfois de manière agressive d’imposer le sien – ils se livrent une concurrence féroce. Une certaine pédagogie est nécessaire de façon que prescripteurs et distributeurs ne soient pas noyés. »

A propos du prix des produits génériqués

« S’il faut se féliciter que le prix des médicaments puisse diminuer, il n’en faut pas moins prendre garde. Quand le prix de certains d’entre eux devient dérisoire, les laboratoires en abandonnent la fabrication et des sous-traitants, parfois peu scrupuleux, s’en arrogent alors le monopole et les font fabriquer dans des conditions qui ne sont pas satisfaisantes. Pourquoi s’il est meilleur que le princeps, un générique injectable ne pourrait-il pas coûter aussi cher, voire plus cher ? Il faut des mécanismes incitatifs pour que continuent d’être produits selon de bonnes pratiques certains médicaments indispensables, bien que peu rentables. Cette préoccupation est mondiale. Est-il acceptable que le prix de certains traitements des leucémies de l’enfant soit tombé si bas que plus aucun laboratoire ne veut les fabriquer ? Le prix d’un médicament doit être fixé aussi en fonction de son intérêt pour la santé publique. »

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